国内黑色素瘤口服靶向治疗的未来

2017-09-06    作者:

2017年7月29日，由罗氏研发的全球首个用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤的靶向新药维莫非尼(Vemurafenib)在中国正式上市，标志着中国黑色素瘤治疗进入了靶向治疗时代。

“谈癌色变”的黑色素瘤

黑色素瘤是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤，又称恶性黑瘤，大多原发于皮肤，也可起源于眼、鼻腔等处。最初可见于正常皮肤之上发生黑色素沉积，或者发生色素痣色素增多，黑色加深，病变损害不断的扩大，色素痣硬度增强，并伴有痒痛的感觉。黑色素瘤的病损有的出现隆起、斑块或结节状，有的是呈现蕈状或菜花状。向皮下组织生长时则呈现皮下结节或肿块型，向四周扩散者则出现星状黑色斑或小结节。

黑色素瘤是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3%~5%。2012年全球黑色素瘤新发病例232000例，死亡例数55000例。据统计，发达地区黑色素瘤男性和女性的发病率分别为10.2/10万和9.3/10万，死亡率分别为2.0/10万和1.2/10万；欠发达地区黑色素瘤男性和女性的发病率分别为0.8/10万和0.7/10万，死亡率分别为0.4/10万和0.3/10万。

亚洲国家的黑色素瘤发病率虽然明显低于欧美国家，但发病率增长较快。数据显示，中国黑色素瘤发病率约为0.6/10万，属于罕见病，但近年来发病率呈上升趋势。虽然我国的黑色素瘤总体发病率不高，但是基于庞大的人口基数，使得黑色素瘤发病人数一直居高不下。由于死亡率高、转移率高、治疗难度大，黑色素瘤被称为“癌中之王”。

黑色素瘤口服靶向药

目前，美国FDA已批准上市的黑色素瘤口服靶向药有BRAF V600抑制剂和MEK抑制剂两种类型，其中BRAF抑制剂有维莫非尼、达拉菲尼；MEK抑制剂有曲美替尼和考比替尼。

Vemurafenib(维莫非尼)

维莫非尼是一种低分子量、口服用的BRAF丝氨酸苏氨酸激酶激活酶抑制剂，选择性抑制致癌性BRAF激酶，在BRAF表达阳性的转移性黑色素瘤中显示高抗癌疗效。由罗氏研发，2011年8月17日，获FDA批准用于治疗BRAFV600E突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准的剂型为口服片剂，规格240mg。

维莫非尼的上市基于一项3期临床试验(BRIM-3试验)的阳性结果。这项试验的长期随访显示，维莫非尼用于BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，中位总生存时间(OS)为13.6个月，中位无进展生存时间(PFS)达到6.9个月，而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间仅为1.6个月；维莫非尼客观缓解率(ORR)为57%，化疗对照组为9%。

目前维莫非尼已在包括美国和欧盟在内的99个国家和地区获得批准，上市之初曾有专家预计该药的销售峰值将达到9亿美元。从近五年的全球销售数据来看，似乎未达到预期。

国内注册方面，原研企业罗氏于2012年申请国内进口，2017年3月借助于优先审批政策正式批准进口。目前国内暂无仿制企业申报。

Dabrafenib(达拉非尼)和Trametinib(曲美替尼)

达拉非尼和曲美替尼均由葛兰素史克研发(2014年4月诺华收购葛兰素史克的抗癌药物部门后，两款药现由诺华所有)，2013年5月29日，同时获FDA批准上市。其中达拉非尼是一种BRAF抑制剂，主要抑制BRAFV600E，获准用于治疗BRAFV600E突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准剂型为胶囊剂，规格有两种，分别为50mg、75mg。

曲美替尼则是一种MEK抑制剂，针对V600E和V600K，获准用于治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准剂型为片剂，规格有三种，分别为0.5mg、1mg、2mg。

2014年1月，美国FDA又批准两者联合治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。

一项达拉非尼+曲美替尼联合治疗晚期黑色素瘤的临床试验结果显示， 76%的病人肿瘤缩小或者消失平均时间为10.5个月，明显长于单药治疗。市场研究公司Decision Resources曾预测，BRAF/MEK抑制剂组合将成为治疗BRAF基因阳性黑色素瘤的首选药物。

2014年达拉非尼和曲美替尼单药的全球销售额分别为2.22亿美元和1.12亿美元，两者联合治疗的销售额2015年4.53亿美元，2016年6.72亿美元。

国内注册方面，原研企业于2014年同时申请两款药物进口，2015年2月按照特殊审批品种审评后均已批准临床。目前国内暂无仿制企业申报。

Cobimetinib(考比替尼)

考比替尼是一款口服小分子MEK抑制剂，罗氏研发，2015年11月10日获FDA批准，用于与罗氏已获上市的BRAFV600抑制剂维莫非尼联合治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。批准剂型为片剂，规格20mg。

考比替尼的上市，基于关键III期coBRIM研究的阳性结果数据。数据显示，495名BRAF抑制剂初治患者，考比替尼与维莫非尼联合治疗组疾病恶化或死亡风险显著降低，无进展生存期12.3个月，而维莫非尼单独用药组的无进展生存期为7.2个月。

据Thomson Reuters Cortellis预测，考比替尼上市后首年的销售额为3500万美元，2020年销售额可达到3.12亿美元。

国内注册方面，原研企业于2016年申请国内进口，2017年6月批准临床。目前国内暂无仿制企业申报。

小结

本文对FDA批准上市的四款黑色素瘤口服靶向药进行了简单介绍，目前四款药中已有维莫非尼进入中国市场，受益于总局加速批准，比预计时间提前了两年。相比过去针对黑色素瘤的传统化疗手段，不足7%的有效率，一个半月的无进展生存期，此次维莫非尼在中国的上市将会显著提高患者的生存获益。

从目前国内的注册进度来看，其余三款药物也均已批准临床。继维莫非尼——首款黑色素瘤口服靶向药在中国上市后，下一款国内上市药物将花落谁家？让我们拭目以待。